国内正式落地！全球首个第三代ALK抑制剂将给肺癌治疗带来哪些利好？

作者/季媛媛

在中国，国内肺癌高居发病率和死亡率首位，正式制剂治疗疾病负担日益增加，落地其中ALK阳性晚期NSCLC患者平均年龄在52岁，全球正处于年富力强的第代带利黄金期。相关数据显示，肺癌20-40%的国内ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者在初诊时就已发生脑转移，且发生率随时间延长而升高，正式制剂治疗即使经过ALK抑制剂治疗，落地45-70%的全球患者也会出现脑部进展，对患者生存带来严峻挑战。第代带利 

对肺癌患者来说，肺癌安全有效的国内治疗手段一直被需要。而在近日，正式制剂治疗辉瑞公司宣布全球首个第三代ALK抑制剂博瑞纳®（Lorbrena®，落地通用名：洛拉替尼片/Lorlatinib Tablets）获国家药品监督管理局批准，单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。不仅如此，日前，该药由广东省人民医院肿瘤中心党总支书记、肿瘤中心肺一科主任杨衿记教授开出全国首张处方，这标志着ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）全球创新疗法已正式惠及我国患者。

据官方公开信息，辉瑞创新肺癌靶向药物博瑞纳®为患者无进展生存期（PFS）带来重大突破，更强穿透血脑屏障，更少耐药，被最新国际指南推荐为一线优选治疗，有望重塑现有治疗格局，为ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者带来长久获益。

广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授在接受21世纪经济报道记者采访时指出，博瑞纳®具备出色的血脑屏障穿透能力，无脑转移的患者接受其治疗能有效阻遏脑转移发生。而有脑转移的患者治疗后，颅内客观缓解率高达83.3%。这些数据得到了业界的高度关注，也为医生选择一线治疗方案提供了理论依据。 

“在一代ALK抑制剂克唑替尼之后，医学上为延长控制疾病的时间进行了更多的探索，出现了二代ALK抑制剂阿来替尼，患者能获得约34.8个月的无进展生存，显然这是一个非常重大的突破。如今，我们看到洛拉替尼的数据非常惊艳，可以确定的是，第三代ALK抑制剂相较于二代ALK抑制剂可以显著延长患者无进展生时间。”吴一龙教授说。 

三代ALK抑制剂疗效如何？

近年来，靶向治疗为表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase，ROS1）等相应驱动基因阳性NSCLC患者的治疗带来了革命性的变化。

其中，ALK基因是一种与肿瘤密切相关的酪氨酸激酶，可被易位或突变激活，出现异常表达如基因突变、重排及扩增等，激活体内的细胞信号传导通路，导致肿瘤的生长、分化和迁移。 

因其稀少且精准的特性，ALK融合突变被称为“钻石突变”或“黄金突变”。根据近期国内肺癌相关统计数据，在我国全部肺癌病例中，NSCLC约占85%，NSCLC中ALK融合基因阳性（以下简称“ALK阳性”）率为3-5%。ALK融合在ALK抑制剂被发现以前是一个预后很差的靶点，ALK的发现是转化医学非常成功的例子。靶点发现时间不长，2007年由日本学者Mano领导的研究团队在肺癌治疗过程中被发现。

自第一代ALK抑制剂克唑替尼上市以来，ALK阳性晚期NSCLC患者的生存期得以显著延长。吴一龙教授介绍，克唑替尼的治疗效果大大超过了过去唯一的治疗方案即化疗，而毒副作用比起化疗大大减轻。然而，尽管用克唑替尼治疗比化疗好，但中位无疾病进展生存时间仅约11个月，如何进一步延长生存时间，成为医学上未被满足的治疗需求。 

而上海交通大学附属胸科医院、上海市肺部肿瘤临床医学中心主任陆舜教授在接受21世纪经济报道记者采访时指出，洛拉替尼作为目前全球唯一获批的三代ALK抑制剂，无进展生存远远超过了第二代。“洛拉替尼在化学结构上有比较独特的大环酰胺结构，对ALK的穿透力与结合力都会较强，因此在临床上显示较好的效果。”陆舜教授说。

首先，对于洛拉替尼治疗既往接受过ALK抑制剂治疗后耐药的患者显示出了卓越的疗效。一项全球Ⅰ/Ⅱ期临床试验（注册号：NCT01970865）结果显示，洛拉替尼治疗既往接受过ALK抑制剂治疗后耐药患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）为46%，颅内ORR为42%，中位PFS约为9.6个月。值得一提的是，洛拉替尼可较好地透过血脑屏障，从而对脑转移患者具有显著疗效。

“在中国的研究当中也能够看到，洛拉替尼治疗既往接受过第一代ALK抑制剂治疗后耐药患者的颅内ORR可以达到80%，既往接受过第二代ALK抑制剂后耐药患者的颅内ORR也可以达到47.6%。”陆舜教授介绍。

与此同时，ALK初治患者也有重大获益。陆舜教授认为，对于ALK初治的患者，洛拉替尼卓越的治疗效果意味着药物控制能够保证其长时间的生存，使得ALK阳性转变成慢性疾病。从国内外洛拉替尼对比克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者疗效的Ⅲ期临床随机对照试验（CROWN）最近更新的36个月随访数据可以看到，使用洛拉替尼后无进展生存的患者比例可以达到63.5%，这意味着三年无进展生存还未达到中位。 

肺癌精准治疗依旧是趋势

随着ALK阳性患者的治疗药物选择的增多，如何实现精准治疗也成为关键，而在临床上，业内专家也普遍达成共识：精准治疗的基础是精准诊断。

吴一龙教授认为，千万不能按照患者可能有ALK的改变就随便用药，或是道听途说某种药物对治疗肺癌非常好就随意用药，这都是不合理用药的临床表现。

据21世纪经济报道记者了解，目前，多种精准诊断方法可用于检测肿瘤组织中ALK融合基因的表达情况，常用的方法包括反转录聚合酶链反应（reverse transcriptase-polymerase chain reaction，RTPCR）、免疫组化（immunohistochemistry，IHC）和二代测序技术（next generation sequencing，NGS）。同一样本采用不同的检测方法可能得到不同结果。其中，免疫组化因价格低廉、高效、快速、操作简便等诸多优势，被广泛应用于各大医院的病理学实验室。而NGS不仅能检测ALK融合基因，还可同时提供EGFR、KRAS、ROS1、人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）等多个基因突变的检测结果，可谓一举多得，对于近年来NSCLC的分子诊断具有革命性的意义。

“当我们的需求不一样时，对检测的要求是不一样的。所以不能说哪一个方法最好，我们只能说我们必须做检测，然后根据具体的情况来选择不同的检测方法。”吴一龙教授表示。 

新药的上市也在相应地推动着精准诊断。陆舜教授认为，洛拉替尼上市可能会推动ALK耐药后的检测，特别是对耐药后的再耐药检测。“二代耐药以后，我们需要再做检测，因为有可能仍然可以从三代药物当中获益。也相信洛拉替尼可观的缓解率会加强病人要求检测的意愿，新药的出现会极大改善医患之间对于耐药后活检的接受度，进一步推动了靶向治疗的基因检测。”

在ALK阳性NSCLC患者治疗方案的探索上，是否需要联合治疗也成为了值得关注的问题。对此，陆舜教授认为，选择单药还是联合，不同的驱动基因结果可能会不同。 

“如果一个好的靶向治疗的药物单药就能显示非常卓越的效果，我们是不建议联合的。因为联合只会增加毒性。但是如果这个药物疗效不是太好，特别是放在前线用，就有可能做一些联合，这是总体的思路。我们信奉的一句话是less is more，就是越少的药物实际上越能体现这个药物的效果。”陆舜教授强调，在单药的ALK抑制剂显示出非常好的效果的情况下，我们并不主张、也没有证据表明ALK抑制剂加上其他的联合，包括化疗、免疫治疗，会比单药的ALK抑制剂好。

近年来，随着中国“重大新药创制”科技重大专项实施与拓展，中国的本土医药研发创新能力获得极大的提高，为中国乃至全球的医药研发领域都注入了强大的动力。这也意味着更多的创新药有望加速上市。

在药物的研发方向上，辉瑞生物制药集团中国区总裁彭振科在接受21世纪经济报道记者采访时表示，由于我国常见瘤种与欧美常见瘤种存在巨大差异，对同一药物的反应也有很大不同，为满足中国患者的需求，越来越多的中国临床专家和科学家们投入到更加针对中国人的药物研发中来，取得了极大的突破。

“在肿瘤领域，到2021年，我们已经实现中国100%加入全球关键性注册试验，同时，中国受试者入选全球试验的比例也从10%-15%增长到了20%-25%。在这些努力的共同催化下，我们将有机会将辉瑞全球更多肿瘤产品加速引进中国。”彭振科说。